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O antigénio específico da próstata (PSA) e as perspectivas ao virar a década

O PSA é uma glicoproteína elaborada pelas células epiteliais de milhões de glândulas que constituem o parênquima prostático. Aquando da ejaculação, o líquido prostático é misturado com o líquido proveniente das vesículas seminais e lançado na uretra sob a forma de êmbolo gelatinoso. As enzimas produzidas pela próstata, nas quais o PSA se inclui, têm como função nobre a liquefação do sémen, permitindo libertação dos espermatozóides que, assim, poderão ?viajar? à procura do óvulo para a fertilização.
Aquilo a que realmente chamamos de PSA total (antigénio) mais não é que um conjunto de proteínas de peso molecular aparentado, que são captadas em doseamento laboratorial pelo mesmo anticorpo.

Nesse conjunto incluímos o PSA complexado (acoplado à proteína de transporte alfa-1quimiotripsina e susceptível de doseamento independente) e o PSA livre, constituído por várias sub-isoformas provenientes da proteína-mãe, que dá pelo nome de ?préproPSA? (e também ele susceptível de doseamento independente).

Começam a ser bem conhecidas as variações do PSA fisiológicas ou provocadas, fora do contexto de qualquer doença. Assim, num espaço de dois meses, o nosso PSA pode sofrer variações que atingem 23,5% do valor de base; são conhecidas variações sazonais de PSA com picos de doseamento no Verão; são evidentes os progressivos incrementos de PSA com o envelhecimento; no entanto, o acto de ejaculação não parece alterar de forma significativa os valores de PSA.

Estudos recentes em grandes cortes de indivíduos saudáveis, têm permitido definir valores medianos de PSA para os diferentes gruposde idades, aquilo a que se chama ?PSA age-specific reference range? (mediana de referência de PSA idade-específico): assim para o grupo etário 40 ? 49 anos, a mediana é de 0,6-0,7 ng/ml; para o grupo etário 50 ? 59 anos, é de 0,9 ng/ml; para o grupo etário 60 ? 69 anos, é de 1,2-1,3 ng/ml; para o grupo etário > 70 anos, é de 1,5-1,8 ng/ml; conforme o indivíduo seja de raça branca ou de origem afro-americana.

Todas as situações em que há alteração da permeabilidade da membrana basal adjacente à camada de células basais do epitélio glandular levam a que o PSA consiga atingir a circulação sanguínea, por difusão através do estroma prostático. Apesar de não haver concordância de investigadores quanto ao impacto do uso de bicicleta normal no aumento significativo do PSA, sabe-se agora que a utilização de bicicleta ergonómica pode fazer elevar os valores de PSA até 300% mais do que o valor basal (!!!).

Todas as manipulações prostáticas decorrentes de massagem para colheita de líquido prostático, de algaliação, de uretroscopia, de cistoscopia, de cirurgia desobstrutiva prostática (RTUP), de biópsia vesical ou de exérese de neoplasia da bexiga (RTUB), de acesso endoscópico para procedimentos de diagnóstico ou tratamento sobre o alto aparelho urinário, podem provocar subidas transitórias de PSA.

Se as terapêuticas com testosterona exógena para o hipogonadismo ou com ?saw palmeto / Permixon®? para a hiperplasia benigna da próstata não alteram o PSA, já os tratamentos com os inibidores da 5-alfa reductase Finasteride ou Dutasteride, cada vez mais usados para a hiperplasia benigna da próstata e, em grupos de risco, para a profilaxia do cancro prostático, decapitam os valores circulantes de PSA para metade.

No campo da patologia, a prostatite inflamatória, a prostatite infecciosa, a hiperplasia benigna, as lesões pré-malignas, como o PIN III e o carcinoma da próstata, podem estar associadas a valores mais ou menos elevados de PSA. Embora isoladamente o PSA seja o teste com maior acuidade no diagnóstico precoce de cancro prostático, a sobreposição bem conhecida de valores de PSA entre estas diferentes entidades, nomeadamente na zona ?cinzenta? de 2,5 a 10 ng/ml, levou ao recurso do doseamento de diferentes formas moleculares do PSA, como o PSA livre e o PSA complexado, bem como ao cálculo de índices compostos para reduzir o número desnecessário de candidatos a biópsia, melhorar a acuidade diagnóstica das biópsias para cancro e reduzir a taxa de diagnóstico de carcinomas prostáticos clinicamente insignificantes.

Neste sentido, as grandes linhas de orientação internacional, quer europeias quer americanas, aconselham o recurso à razão de PSA livre/total na avaliação, monitorização e decisão de biópsia prostática nos indivíduos portadores de PSA total entre 2,5 e 4,0 ng/ml, em que a probabilidade média de diagnóstico de cancro prostático pode atingir os 25%.

Também com os mesmos objectivos, as organizações supramencionadas e as conclusões derivadas de estudos baseados em bases de dados ligadas ao envelhecimento, como o Baltimore Longitudinal Study on Aging, sugerem a determinação da velocidade de incremento temporal do PSA _ o PSAV, nos indivíduos portadores de PSA total entre 1,0 e 2,5 ng/ml, em que a probabilidade de diagnóstico de cancro prostático pode também oscilar entre os 22% e os 30%.

O PSA é factor preditivo de risco de desenvolvimento de cancro da próstata a médio (10 anos) e a longo prazo (25 anos), com diferenças significativas entre os que apresentam PSA <1,0 ng/ml e aqueles cujo PSA total oscila entre 3,0 e 4,0 ng/ml.

Dados provenientes da secção finlandesa do rastreio europeu de cancro prostático revelaram há pouco tempo que uma razão de PSA livre/total baixa, para portadores de PSA total <3,0 ng/ml, está associada ao risco de desenvolvimento de cancro da próstata, particularmente de alta agressividade clínica.
Recentemente foi afirmado na revista ?Cancer? que o PSA total seriado a partir dos 40 anos de idade permite discriminar os doentes de alto risco de desenvolvimento de cancro prostático, mediante uma vigilância efectuada com o PSAV.
O PSA é factor preditivo de diagnóstico actual de cancro prostático. É do senso comum que um valor de PSA total superior a 10 ng/ml,

doseado fora do contexto de um quadro de prostatite sintomática e laboratorialmente reconfirmado, arrasta consigo uma probabilidade de presença de cancro prostático superior a 40%.

O PSA total está aprovado pela Food and Drug Administration (USA) _ FDA, desde 1994 para o diagnóstico precoce de cancro da próstata para indivíduos com PSA total entre 4,0 e 10,0 ng/ml. A análise efectuada pelo NCCN à SEER database revelou que esta medida se associou a uma redução de 70% no diagnóstico de cancro metastizado e a uma redução de 32,5% de morte por cancro da próstata.
Embora para os homens com PSA total entre 0 e 4 ng/ml não exista uma fronteira de discriminação entre indivíduos com ou sem cancro da próstata, vários estudos mostraram que o valor de PSA total está fortemente associado ao diagnóstico de cancro.

Se, por um lado, o PSA total é negativamente apontado por não distinguir entre cancros prostáticos indolentes e cancros clinicamente agressivos, por outro lado é ponto assente que o diagnóstico de cancro da próstata efectuado com PSA inferior a 10 ng/ml, e particularmente inferior a 4 ng/ml, aumenta a probabilidade de cura mediante o recurso a terapêuticas radicais.
A prova mais cabal do interesse futuro no diagnóstico do cancro prostático em indivíduos com PSA baixo foi recentemente apresentada no Congresso Anual da European Association of Urology de 2009, em Estocolmo, e vem do European Randomized Study on Prostate Cancer (ERSPC). Os indivíduos com cancro diagnosticado no grupo activo de vigilância apresentaram uma redução de morte por cancro da próstata de 20%, quando comparados com os do grupo controlo, aos 8,8 anos de vigilância média.

A razão de PSA livre/total foi aprovada pela Food and Drug Administration (USA) _ FDA, desde 1998 para o diagnóstico precoce de cancro da próstata para indivíduos com PSA total entre 4,0 e 10,0 ng/ml. Uma razão de PSA livre/total inferior a 20% nestas circunstâncias deve levar à decisão de biópsia prostática. Mais recentemente, a razão de PSA livre/total revelou-se também importante para indivíduos com PSA total em zona cinzenta mais larga, entre 2,5 e 10,0 ng/ml. Uma razão de PSA livre/total inferior a 26% nestas circunstâncias pode levar à decisão de biópsia prostática.

A PSAV estudada no Baltimore Longitudinal Study on Aging revelou-se também ser um factor preditivo de diagnóstico de cancro prostático nos indivíduos com PSA total entre 4 e 10 ng/ml e a fronteira de alerta para decisão bióptica foi estabelecida com PSAV ? 0,75 ng/ml/ano. Múltiplos trabalhos posteriores apontam fronteiras mais drástica de PSAV ? 0,40 ng/ml/ano.
O PSA é factor preditivo de agressividade clínica do cancro prostático.
Esta agressividade pode medir-se pela diferenciação histológica do tumor (grau de Gleason combinado), determinada pelo anatomopatologista em material de biópsia, de RTUP ou de prostatectomia radical, pelo volume calculado de cancro ou pelo impacto na mortalidade específica.

Nos indivíduos com cancro da próstata, o valor de PSA total pré-tratamento está definitivamente associado à presença de tumores de maior agressividade histológica (Gleason ? 7), ao volume de cancro calculado, bem como ao risco de morte por cancro da próstata diagnosticado aos 60 anos de idade, até 25 anos depois do diagnóstico. Uma PSAV > 2,0 ng/ml/ano está também associada à agressividade histológica do tumor (Gleason ? 7), tanto na primeira biópsia prostática como numa segunda biópsia prostática. Também uma PSAV > 1,17 ng/ml/ano está associada à detecção de cancro da próstata localmente invasivo na peça de postatectomia radical. Mais uma vez o Baltimore Longitudinal Study on Aging revelou-nos que o PSAV ? 0,35 ng/ml/ano calculado 5 a 15 anos antes do diagnóstico é factor preditivo de morte por cancro prostático, 20 a 25 anos antes do diagnóstico.

No armamentário do urologista, o PSA é factor preditivo da eficácia terapêutica e da evidência de recidiva/progressão do cancro prostático, quer se considerem os tratamentos radicais (prostatectomia radical, radioterapia radical externa, radioterapia radical intersticia ou braquiterapia), quer se considerem as terapêuticas paliativas (hormonoterapia primária ou secundária, quimioterapia de primeira ou de segunda linha).
O doseamento do PSA total nos indivíduos tratados com prostatectoma radical é imprescindível. Os critérios de cura (PSA total inferior a 0,20 ng/ml, atingido até às 4 a 6 semanas de pós-operatório) e de recidiva bioquímica (ultrapassagem em crescendo de PSA total ? 0,20 ng/ml) estão internacionalmente definidos.
O risco de recidiva bioquímica pode ser calculado quer a partir de um só valor de PSA pré-operatório, quer a partir de tabelas ou nomogramas
de complexidade crescente, quer mediante o recurso à PSAV: valores de PSAV prévios à cirurgia superiores a 2,0-3,4 ng/ml/ano são seguramente preditivos de recidiva/progressão da doença.
Da mesma forma, a determinação do PSA total nos indivíduos tratados com radioterapia radical é fundamental. Os critérios de cura (PSA total inferior a 1,0 ng/ml, atingido até aos 6 a 18 meses após a conclusão do tratamento) e de recidiva bioquímica (3 determinações de PSA total em crescendo, após ultrapassagem do nadir + 2ng/ml) foram recentemente revistos.
Também nestes casos uma PSAV pré-tratamento superior a 2 ng/ml/ano é factor preditivo de recidiva/progressão, com risco relativo 10 a 16 vezes superior nestes doentes.

Nesta viragem de década é cada vez mais pertinente uma informação correcta sobre o marcador tumoral de eleição que é o PSA.
Devido à sobreposição de valores de PSA entre patologias, e ao risco de desenvolvimento de cancro prostático (média de 3,5% na Europa, mas que sobe exponencialmente se existir história familiar de cancro prostático) torna-se imprescindível a individualização do estudo e do seguimento.

A recomendação para o doseamento de PSA total a partir dos 40 anos de idade para definição do Perfil de Risco de Cancro Prostático já está contemplada nas linhas de orientação da NCCN_NCI-USA.
Mesmo um único valor basal determinado cedo na vida do indivíduo tem indubitável valor de definição de risco, de estabelecimento de um programa de vigilância a mais ou menos longo prazo, e, a par do exame prostático digital rectal, e de programação para diagnóstico precoce (rastreio oportunístico).
O objectivo máximo é encontrarmos os cancros da próstata potencialmente agressivos, e suficientemente cedo na sua evolução, para podermos intervir de forma curativa. Todos somos poucos para esta gigantesca tarefa.


Francisco Madeira Pina
Urologista

     
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